疫情爆發(fā)以來，新冠病毒的來源問題一直倍受關注。對此，有很多人提出了不同的猜想和質(zhì)疑，概括起來不外乎「人造生物武器投放」和「人造病毒實驗室泄露」兩大論點。
有人認為新冠病毒是美國德特里克堡陸軍傳染病學研究所不安全泄露；或由于俄羅斯西伯利亞存放病毒樣本的研究中心爆炸泄露。
輿論場上也不乏對武漢病毒研究所 P4 實驗室泄露的揣測言論。
那么，這些假設究竟是「陰謀論」、謠言還是確有其事？我們?nèi)绾瓮ㄟ^現(xiàn)有的證據(jù)來理性分析？
丁香園有幸邀請到陳忠華教授，針對新冠病毒來源問題分享自己的見解。
以下為主要對話內(nèi)容：
丁香園：您認為此次的新冠病毒是人為產(chǎn)物嗎？
陳忠華：首先，新冠病毒非人為刻意制造，它是自然演化的產(chǎn)物。
這一點在 Nature、Science、Cell、NEJM、Lancet，JAMA、BMJ等最頂級的生命科學和臨床醫(yī)學期刊上都有系統(tǒng)性的研究報告，而且結論基本一致。
我個人讀到的唯一一篇，掛在預印平臺上、來自印度專家的非正式質(zhì)疑論文，也因證據(jù)不足而隨即被作者自行撤稿。
地球大約有 46 億年的演化歷史。最低等的非細胞生物體（病毒類）、過渡體、單細胞生物體（細菌等）大約有 32 ~ 35 億年歷史，它們都是地球上的真正的「原居民」，甚至是真正意義上「主人」。相比之下，我們?nèi)祟愖疃嘁簿?300 萬年存活歷史。
它們比人類存在的歷史更加悠久。它們可以肆無忌憚地侵入到我們的機體，打敗我們的免疫系統(tǒng)，寄生在我們身上；它們利用人類細胞代謝機制復制自己，大量繁殖，剝削我們的營養(yǎng)和能量，無恥地在人類基因中留下自己的基因片段，甚至將我們直接殺死。
就算人類找到了藥物和疫苗，它們也隨時可以發(fā)生變異，這樣便功虧一簣。
地球上的生物、病毒與人，都處于不斷演化之中。目前已知的可以直接導致人類疾病的冠狀病毒至少有 7 個，新冠病毒就是其中之一。每隔若干年就會冒出一個新的變種，給人類帶來大瘟疫、大災難。
簡單地說，下一個致命性病毒出現(xiàn)，也是一個大概率事件。
從分子病毒學來看，Nature Medicine 最近有一篇題為《The proximal origin of SARS-CoV-2》的綜述性文章，分析比較詳細，并證明了這些演變的關鍵點。
這次的新冠病毒在自然宿主和中間過渡宿主之間，經(jīng)過長期進化、變異和突變，在其表面演變出特異性的功能基團「刺突糖蛋白」（spike glycoprotein，以下簡稱「S 糖蛋白」）。該基團上面帶有 3 個特異性功能性結構：受體結合部（Receptor-Binding Domain，RBD）；在 S 糖蛋白的 S1 和 S2 亞基交界處有一個多堿基酶切位點（Polybasic cleavage site，RRAR）；外加 3 個非常特有的 O-linked 聚糖結構（O-linked glycans）。新冠病毒帶著的這些非常容易變異的基本結構在特定的宿主體內(nèi)一步一步演化，直到一個特別的成熟時間點和機遇到來，最終在人類細胞表面精準地找到一個叫「ACE2」的受體（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2，Angiotensin Converting Enzyme 2），并以此作為突破口，感染人類，并造成世界大流行。通俗地說，病毒的 S 糖蛋白就像一把通過自然進化而得到的密碼鑰匙；ACE2 受體就像是一個安裝在人體細胞表面的密碼鎖。在自然進化過程中，最初得到的一些密碼鑰匙是無法直接打開這把超級加密的密碼鎖的，這是人體的保護機制，要不然任何病毒都可以長驅(qū)直入。
但通過無數(shù)病毒世世代代的努力，一點一點修改和試探，最終成功地打開了它。假如你的鑰匙丟了，觀察一下鎖匠是如何給你開門的，就會明白，這個過程其實不是那么的簡單，完全是憑經(jīng)驗，一點一點試出來的。生物學上，這個過程叫「適配」。以上比喻，有助于理解病毒演變軌跡，進一步說明它不是一個刻意人造的病毒。雖然大量研究證明新冠病毒 S 糖蛋白與人類 ACE2 受體具有較高的親和力和相互作用。但有一項計算機模擬分析發(fā)現(xiàn)，這種相互作用的親合度，其實還不夠完美。研究者甚至還預測了親和度更高的氨基酸匹配序列。因此認為，新冠病毒與人 ACE2 的結合，是對人類 ACE2 的自然選擇的結果，從而產(chǎn)生了目前這種不夠完美的「親和度」。這同時也暗示：病毒與人 ACE2 受體的結合分子結構的演化還在進行之中。如果是人造病毒，它的結構，會更加完美，傳染力也會更強。從現(xiàn)有的情況來看，新冠病毒目前還有進化空間，因此研究者也認為它不是人為故意編輯制造出來「產(chǎn)品」。假設有人對該病毒進行過刻意的、系統(tǒng)性的基因操作，我們應該偵查得到操作的蛛絲馬跡，如：曾經(jīng)對現(xiàn)有的 β 冠狀病毒動過「反向遺傳學系統(tǒng)」手術（reverse-genetic system）等。但情況并非如此，遺傳數(shù)據(jù)分析顯示，新冠病毒并非源自任何以前使用過的病毒骨架（virus backbone）。除了上面提到的 Nature Medicine 綜述論文外，還有兩篇重要文章可以佐證以上觀點。Cell 雜志一篇研究報告非常詳細地介紹了新冠病毒的結構功能和抗原性，并與 SARS 病毒進行比較，強調(diào)病毒 S 糖蛋白部位上的幾個全新的、關鍵性、特異的結構。這篇論文是目前生產(chǎn)檢測試劑盒、制造藥物、開發(fā)疫苗時選取精準分子靶點的基礎。另外 Science 雜志也提出了幾乎完全相應的佐證。人若將 SARS 病毒改造成新冠病毒也許需要在特定的病毒株結構上加以改造，刪除或插入特定的基因片段，然后感染實驗細胞株，或轉(zhuǎn)基因?qū)嶒瀯游?，尤其是具?ACE2 受體的非靈長類動物，甚至要在人體反復測試，看它如何逃避人體免疫系統(tǒng)屏蔽和攻擊，并對研究病毒 S 糖蛋白進行反復修飾，使之完善成今天這個樣子……實際上我們并沒有發(fā)現(xiàn)比較系統(tǒng)的相關研究和報道。歷史上，P3 實驗室的確曾經(jīng)發(fā)生過病毒泄露的事件，但是沒有造成規(guī)模性危害。2003 年 9 月 3 日，新加坡總醫(yī)院收到一位在 P3 實驗室感染 SARS 病毒的 27 歲研究生，確診后隔離治療，康復出院。估計全世界研究 SARS 病毒的實驗室不少，到目前為止，僅此一篇相關報道。再說，SARS 病毒與新冠病毒相差很遠，總體基因組相似度為 82% ~ 89%。丁香園：有很多人認為新冠病毒是蝙蝠、穿山甲等野生動物傳播給人類的，您如何看待這樣的觀點？陳忠華：從蝙蝠、穿山甲分離出的一些冠狀病毒株是目前能找到的相對比較接近于新冠病毒的病毒株。
目前還沒有從那個動物身上找到可以直接感染人的高度相似的那一株。而人傳人的新冠病毒之間的基因相似度為 99.9%。顯然，目前人是主要病源群體。佩戴口罩相互隔離是最有效的防御措施。疾病的溯源，需要分子病毒學研究、基因遺傳進化樹考證和流行病學調(diào)查結果三個層面的證據(jù)相吻合，才能夠下定論。其難度可想而知。目前，分子病毒學研究、基因遺傳進化樹考證進展很快。因為這個相對簡單。只要能獲取各個發(fā)病地區(qū)的病毒株標本，就可以進行分析比較。尤其是各國的第一批病人，其病毒標本非常重要。有很多研究成果已經(jīng)直接用于指導預防和臨床治療。
據(jù) Nature 統(tǒng)計，新冠肺炎爆發(fā)以來，正式論文已超過 300 多篇，還有 500 多篇掛在預印平臺上。絕大多數(shù)論文出自于我國學者和研究人員之手，其中大部分是基礎研究和臨床研究。
遺憾的是，流行病學調(diào)查這個方面的確沒有太多進展，甚至停止不前。里面原因太復雜，這里暫不展開。
第一，新冠病毒的演化和變異在野生動物身上完成，最后跨物種傳播給人類。如果屬實，我們需要立即尋找「終末中間宿主」，看它究竟是個什么樣的動物。并查明病毒的傳播途徑，直接加以控制和阻斷。作為自然宿主，必須是長期攜帶病毒又不發(fā)病，而且與中間宿主有生態(tài)交集。著名分子病毒學家石正麗在最近的公開演講中指出：蝙蝠占哺乳動物的 20%，也是攜帶病毒最多的哺乳動物。然后是占哺乳動物 30% 的嚙齒類動物，也是很多病毒和細菌的攜帶者。再就是禽類，野禽是高致病禽流感病毒的自然宿主。它們都有可能和一些家養(yǎng)動物或者是馴養(yǎng)的野生動物有生態(tài)交集。如果在某一類中間宿主檢測到了和新型冠狀病毒達到 99% 基因相似性的病毒，就可以確定這一類宿主就是其中間宿主。
但遺憾的是，穿山甲病毒中一致性最高的是 92% 的基因組，蝙蝠中最高的是 96%，這兩個病毒都不可能在短時間內(nèi)跨物種感染人并快速進化成新冠病毒。
第二種關于病毒來源的推論是：病毒演化的過程在野生動物身上完成了一大半，最后的變異在人類機體內(nèi)完成，經(jīng)過人類天然防御系統(tǒng)（主要是免疫系統(tǒng)）篩選過后，最終成熟，導致流行病爆發(fā)。如果是這樣，溯源所謂「零號病人」就非但不可能，而且意義也不大。因為這個過程過于漫長，無法追蹤，如同大海撈針，給流行病學的定時、定點、定位、造成很大困難。換句話說，有可能這個病毒從 2003 年 SARS 之后就開始演化了，這個演化過程直到今天都還在進行，十幾年的漫長過程，所以很難溯源。
郁文彬等學者（發(fā)表于 ChinaXiv）運用基于種群遺傳學的分析方法研究新冠病毒，發(fā)現(xiàn)它在 2020 年 2 月 12 日之前發(fā)生過 2 次明顯的種群擴張，最早的一次發(fā)生在 2019 年 12 月 8 日左右。
其實傳染病的爆發(fā)有很多種因素，除易感人群密度外，氣候也是一種（氣溫 - 氣壓 - 濕度）重要因素。適當?shù)臏囟?- 濕度可以影響載有病毒的氣溶膠顆粒漂浮和傳播。環(huán)境因素直接影響病毒活力和傳播力度（R0）。可能某地當時恰恰是比較適合病毒傳播的地方，但這不等于別的地方?jīng)]有病毒和不爆發(fā)。病毒爆發(fā)的時間、地點是很多偶然因素集中在一起的必然結果。中國疾控中心主任高福等，在新英格蘭雜志上發(fā)表的最早一篇關 425 例新冠肺炎的論文顯示：最早發(fā)病的一組位患者中，很多并沒有華南海鮮市場和相關人員的接觸史，具體案數(shù)為：2020 年 1 月 1 日以前 12 例；1 ~ 11 日 141 例；12 ~ 22 日 59 例。顯然，這不是一個小數(shù)，這本身就是一個多點爆發(fā)型流行病的確鑿證據(jù)（NEJM：2020.01.29，見下表倒數(shù)第二行）。
最近，也有相當多的國際專家，通過比較研究，提出「盡管武漢出現(xiàn)了一些案例，但病毒決非起源于武漢（海鮮市場）」的結論。我個人一直也是這樣認為。
對于「新冠病毒系人造生物武器」的言論，我沒有找到懷疑的證據(jù)，反而對現(xiàn)有的懷疑論點和邏輯推論抱有更多的疑問。其中最大的疑問是：誰是假想敵？肇事者為什么不針對某個假想敵人群體特有的細胞受體去設計病毒？而偏偏選中人類共同擁有的 ACE2 受體作為攻擊目標？除非肇事者本人先已為自己敲除 ACE2 基因，或者，至少已為自己和家人準備好了幾份疫苗或一些特效藥。否則，一旦爆發(fā)，自家性命難保。到目前為止，我們還沒有看到有效疫苗或特效藥。肇事者既然選中人類共同擁有的 ACE2 受體作為病毒攻擊目標，那就是視全人類為假想敵。那請問，這個人類的頭號公敵又是誰？太空人？如果是其他國家的人，難道他們體內(nèi)就沒有 ACE2 受體么? 他們?yōu)樽约?、為親人、為同胞或自己的士兵準備好疫苗或特效藥了么？事實是，瘟疫席卷 180 多個國家地區(qū)，全球六大洲無一幸免。以美國為例，無論是感染，還是死亡，都達到全球第一。毫無疑問，這是一次人類的共同災難，沒有贏家。結論很簡單：新冠病毒演化的「自然張力」才是我們?nèi)祟惖奶鞌场６疫@個「自然張力」一直都存在，直到下一個病毒出現(xiàn)。我個人認為：「新冠病毒早已廣泛存在于地球上；新冠肺炎為多點流行和爆發(fā)」。
前面講到：「新冠病毒帶著的這些非常易變的基本結構在特定的宿主體內(nèi)一步一步演化，直到一個特別的成熟時間點和機遇到來，最終在人類細胞表面精準的找到一個叫『ACE2』的受體并以此作為突破口，感染人類?！?/p>
從時間軸來看，各國疫情爆發(fā)的先后，僅以周或月為計算單位。相對用 10 年為一個計算單位的漫長病毒演化過程，這點時間差完全可以忽略不計。
如果沒有確鑿的流行病學證據(jù)表明此次世界大流行（pandemic）全部源于單一病毒株，那么可以反推，病毒早已廣泛存在。只要滿足傳播和感染所必備的條件，隨時隨地都可以爆發(fā)。這就好比：幾萬只箭幾乎同時射向一張世界地圖，哪個點先被射穿，意義并不大。因為整個世界本身就是一個大生態(tài)圈，同時也是一個完整的人類命運共同體。預印網(wǎng) SSRN 發(fā)表了馬里蘭大學醫(yī)學院人類病毒研究所、全球病毒網(wǎng)絡（GVN）中心 Mohammad Sajadi 的一篇論文，發(fā)現(xiàn)新冠肺炎疫情與緯度、溫度之間存在相關性。該論文根據(jù)模型預測：隨著氣溫升高，目前疫情地區(qū)將有所緩解，而目前疫情區(qū)以北的區(qū)域則可能進入流行風險，從東至西分別是：東北亞、中亞、高加索地區(qū)、東歐、中歐、不列顛群島、美國東北部和中西部、以及不列顛哥倫比亞省。
研究發(fā)現(xiàn)，迄今為止，由新冠病毒引起的疫情主要沿狹窄的東西向分布，大致沿北緯 30°~ 50° 的走廊，這一帶的有著類似的溫度：5 攝氏度 ~ 11 攝氏度，類似的濕度：47% ~ 79％。
從表格數(shù)據(jù)也可以看出，現(xiàn)在歐、美現(xiàn)的氣溫相當于兩個月前武漢 - 東京 - 大邱的氣溫，與流行滯后時間基本一致。
陳忠華：新冠病毒具有很強的 SARS 病毒的噬肺性；艾滋病 （HIV） 病毒的致免疫缺陷性，以及很弱的乙肝病毒（HBV）遷延性，3 大特點。這次的疫情防控像戰(zhàn)爭一樣。新冠病毒非常得兇殘、狡猾、陰險。有證據(jù)表明，它可以異常兇猛地在人體內(nèi)復制，重癥病人的病毒載量可以是輕癥的 1000 多倍。新冠病毒在分子結構、蛋白結構、RBD 和 SARS 病毒相似，也一樣具有很強的噬肺性。但它和 SARS 病毒的差異在于，它同時也能攻擊淋巴細胞，對其有特異性的噬毒性。這導致患者白細胞數(shù)量低，主要是低淋巴細胞血癥。而且后期很難恢復。這一點新冠病毒也很像 HIV 病毒。此外，它有潛伏性，可以轉(zhuǎn)陰。在廣譜抗病毒藥物和免疫系統(tǒng)的雙重壓力下，新冠病毒可以躲進組織深部，藥物和淋巴細胞攻擊不到的地方，包括穿過血腦屏障等部位。一旦抵抗力下降，它又會重新出現(xiàn)，疾病就會復發(fā)。目前學界已經(jīng)有患者痊愈以后又重新發(fā)病的兩篇正式病案報告。
從這里可以看出，即使新冠病毒沒有完全進化到位，都已經(jīng)是一個異常兇險的病毒了。因此我們需要高度警惕，嚴加防范。
陳忠華：2015 年 WHO 就正式提出：疾病和病毒的命名禁止冠與人種、國家、城市、地理（河流、山川），以防止污名與傷害。
偏見比無知更加無知。
參考來源
1.Chen, Dabiao, et al. "Recurrence of positive SARS-CoV-2 RNA in COVID-19: A case report." International Journal of Infectious Diseases (2020).
2.中華醫(yī)學雜志，新型冠狀病毒肺炎患者出院后“復發(fā)”原因分析及治療策略，周靈 等
3.Andersen, K. G., Rambaut, A., Lipkin, W. I., Holmes, E. C., & Garry, R. F. (2020). The proximal origin of SARS-CoV-2. Nature Medicine, 1-3.
