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作為細(xì)菌，你們知道我與抗生素過(guò)招有多努力嗎？！

發(fā)布時(shí)間：

2021-03-04

抗生素是20世紀(jì)偉大的醫(yī)學(xué)發(fā)明，可以治療各種由細(xì)菌性感染導(dǎo)致的疾病，自問(wèn)世以來(lái)拯救了無(wú)數(shù)生命。但生物都是不斷進(jìn)化的，細(xì)菌也是一樣。人類為了治病使用抗生素殺滅細(xì)菌，狡猾的細(xì)菌，便使出渾身解數(shù)，神出鬼沒(méi)，試圖對(duì)抗抗生素——這種現(xiàn)象就是細(xì)菌耐藥。今天我們就來(lái)看一看，為了謀生存，詭計(jì)多端的細(xì)菌都會(huì)使用哪些伎倆。

　　面對(duì)抗生素我天生耐藥

　　我們細(xì)菌家族中的一些成員，由于自身的細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能特點(diǎn)，天然具備著對(duì)特定抗生素的耐藥性。例如，用于治療危及生命的革蘭氏陽(yáng)性菌感染的達(dá)托霉素，卻對(duì)一字之差的革蘭氏陰性菌無(wú)能為力。原因是這兩類細(xì)菌的細(xì)胞質(zhì)膜組成不同，革蘭氏陰性菌的細(xì)胞膜較難被達(dá)托霉素破壞，所以它天然耐藥。我們細(xì)菌的保守基因中還可能存在與耐藥性相關(guān)的基因。當(dāng)抗生素沒(méi)有出現(xiàn)時(shí)，這些基因肩負(fù)著與耐藥無(wú)關(guān)的功能，但當(dāng)面對(duì)抗生素時(shí)，它們的存在就如同給我們披上了盔甲，賦予了我們抵御抗生素的能力。

　　為了獲得耐藥性我竭力改變自己

　　如果我們沒(méi)能天生具有耐藥的本領(lǐng)，后天就會(huì)非常努力，或幻化自身，或奉行“拿來(lái)主義”——捕獲其他細(xì)菌中的耐藥基因，來(lái)獲得耐藥性。我們常用的手段有4種。

手段1：大門(mén)緊閉嚴(yán)控輸入

一些抗生素會(huì)借助外膜孔蛋白的作用進(jìn)入細(xì)菌的細(xì)胞，為此我們會(huì)改變自身細(xì)胞的通透性，通過(guò)突變將編碼孔蛋白的基因改變。比如令孔蛋白不能正確編碼，抑制其表達(dá)，降低其產(chǎn)生數(shù)量，也可通過(guò)替換孔蛋白來(lái)限制抗生素的入侵。

手段2：內(nèi)部疏導(dǎo) 及時(shí)排出

有時(shí)，一旦抗生素不幸進(jìn)入我們的細(xì)胞，可以利用外排泵，將其主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，來(lái)降低胞內(nèi)抗生素濃度。一些外排泵識(shí)別特異性較強(qiáng)，只能排出少數(shù)可識(shí)別的抗生素。所幸，另一些外排泵可將多種結(jié)構(gòu)上不同的底物排出細(xì)胞，且當(dāng)外排泵表達(dá)量上升時(shí)，便可實(shí)現(xiàn)對(duì)多種抗生素更高的耐藥能力。

手段3：?jiǎn)萄b打扮不被識(shí)別

當(dāng)抗生素通過(guò)與我們細(xì)胞內(nèi)特定靶標(biāo)結(jié)合的方式來(lái)攻擊我們，我們就可能發(fā)生突變，給抗生素靶標(biāo)分子整容“變臉”，令其不被抗生素識(shí)別。除了“變臉”，還可以給靶標(biāo)分子改變?cè)煨汀砑右恍把b飾”分子來(lái)阻止二者都結(jié)合。即使靶標(biāo)不幸被抗生素結(jié)合，一些聰明的同胞也可以從其他細(xì)菌中獲得與抗生素靶標(biāo)相似的基因，作為替補(bǔ)隊(duì)員，代為發(fā)揮正常的功能，繼續(xù)茁壯成長(zhǎng)。

手段4：狹路相逢重拳出擊

當(dāng)然，我們細(xì)菌并非一味被動(dòng)，也會(huì)向抗生素發(fā)起正面攻擊，產(chǎn)生多種水解酶令其失活。這類酶通常會(huì)位于我們的一個(gè)秘密武器——質(zhì)粒上。質(zhì)粒就像一輛汽車，會(huì)帶著水解酶在細(xì)菌間穿梭、擴(kuò)散，使大家都獲得耐藥性。我們甚至?xí)o抗生素改頭換面，添加分子修飾它們，進(jìn)而屏蔽它們的作用位點(diǎn)使其喪失攻擊我們的武器。

　　我們?nèi)翰呷毫εμ岣吣退幮?/span>

上面介紹了我們跟抗生素單打獨(dú)斗的手段，再來(lái)說(shuō)說(shuō)我們是如何通過(guò)群體間不同物種之間的相互作用，對(duì)抗生素群起而攻之的。

水解酶失活全體獲益

我們的細(xì)菌個(gè)體可以通過(guò)產(chǎn)生水解酶使抗生素失活，而當(dāng)細(xì)菌在群落中使用“水解大法”時(shí)，不僅它自身可以逃過(guò)一劫，群落中其他原本瑟瑟發(fā)抖的細(xì)菌，也會(huì)因環(huán)境抗生素濃度下降而存活。

撐起生物膜“保護(hù)傘”

細(xì)菌在特定條件下可以形成生物膜，使整個(gè)群落聚集并包裹在一張由多糖、蛋白組成的膜狀物之下，如同撐起“保護(hù)傘”，將抗生素阻隔在外。

菌種間交流感應(yīng) 互為補(bǔ)充

群落中的細(xì)菌是個(gè)有愛(ài)的大集體，會(huì)互相幫助以提高整體耐藥性。我們可以感應(yīng)其他同胞分泌的各種化合物（信號(hào)分子），互補(bǔ)配合，調(diào)控基因表達(dá)，耐藥能力大大提升。

此外，細(xì)菌間協(xié)同合作與抗生素斗智斗勇的招式，可以同時(shí)使用哦！耐藥本領(lǐng)就可以整體增強(qiáng)！

　　科學(xué)家另辟蹊徑連環(huán)阻擊耐藥菌

面對(duì)擁有多種耐藥能力的細(xì)菌，科學(xué)家們發(fā)起了連環(huán)狙擊：

1.研發(fā)新型抗生素，針對(duì)細(xì)菌生存的必需途徑設(shè)計(jì)了一種酶抑制劑，不僅可以阻斷其生長(zhǎng)，殺死細(xì)菌，還可以激活宿主免疫反應(yīng)，可謂雙管齊下。

2.“以毒攻毒”，即遵循自然法則，利用細(xì)菌的“天敵”噬菌體來(lái)治療耐藥細(xì)菌感染。噬菌體只入侵特定的細(xì)菌，將其應(yīng)用于耐藥細(xì)菌疾病的治療，既可以實(shí)施精準(zhǔn)打擊，又不會(huì)給人體帶來(lái)副作用，是目前的科研熱點(diǎn)。

3.對(duì)耐藥菌跟蹤追擊，科學(xué)家采用人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，對(duì)耐藥數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘，建立由基因序列對(duì)抗生素耐藥表型進(jìn)行預(yù)測(cè)的方法，實(shí)現(xiàn)了細(xì)菌耐藥的快速檢測(cè)。

信息來(lái)源：《知識(shí)就是力量》雜志

作者：唐娜，馮婕（中國(guó)科學(xué)院微生物研究所）